¿Cuál fue la primera enfermedad rara descubierta? La respuesta depende de cómo se formule la pregunta y del contexto histórico. En el siglo XVI, se escribió una lista de enfermedades raras, que incluía la diabetes, los partos gemelares y la catalepsia (convulsiones). Sin embargo, hoy en día, clasificamos como "enfermedades raras" aquellas que afectan a un porcentaje diminuto de la población, muchas de las cuales tienen un origen genético. Claro está, en aquella época, esto era imposible de saber, ya que el ADN no se descubrió hasta 1953.
Hoy te contaremos y explicaremos la primera enfermedad rara correctamente identificada, la alcaptonuria. Aunque en su momento no se atribuyó al ADN, Archibald Garrod, en 1902, logró vincularla con una proteína. Al final, una proteína no es más que el resultado de seguir las instrucciones de un gen, lo que convierte a Garrod en el pionero en describir una enfermedad rara desde un enfoque genético, incluso antes de que se conociera el ADN.
¿Qué sucede en la alcaptonuria?
La alcaptonuria es una enfermedad rara que afecta el metabolismo de los aminoácidos, los bloques de construcción de las proteínas. Puedes imaginar los aminoácidos como piezas de lego: para construir una torre, necesitas ensamblar muchas piezas individuales. En total, existen 21 aminoácidos, que desempeñan diversas funciones en el cuerpo. Aunque su principal tarea es formar proteínas, algunos también tienen usos alternativos. Por ejemplo, la alanina, por lo general, se usa para formar fibras musculares, pero también puede transformarse en azúcar para ser usado como energía.
La alcaptonuria afecta el metabolismo de dos aminoácidos: la tirosina y la fenilalanina. Normalmente, este par de aminoácidos, se transforman en otras moléculas importantes, como el fumarato y el acetoacetato, mediante enzimas metabolizadoras. El fumarato se utiliza para formar urea, mientras que el acetoacetato sirve como una fuente de energía durante el ayuno. Sin embargo, una mutación de las enzimas metabolizadoras interrumpe este proceso, impidiendo la formación del fumarato y el acetoacetato. Esto provoca que se acumule una sustancia intermedia, que desencadena la enfermedad. Puede parecer complicado, pero te lo explicamos paso a paso más adelante.
Las enzimas y el metabolismo
Muchos asocian el metabolismo con la manera en la que el cuerpo procesa alimentos. Aunque no es incorrecto, tampoco es una respuesta incompleta. El metabolismo abarca todos los procesos mediante los cuales el cuerpo transforma moléculas en nuevas sustancias. Por ejemplo, el azúcar puede volverse grasa. Estas transformaciones son complejas y requieren de energía y ayuda, proporcionada por enzimas, un tipo de proteína especial.
Existen diferentes clases de proteínas, como las defensivas, estructurales u hormonales. Las enzimas son proteínas que aceleran reacciones químicas y son las modificadoras de las moléculas. Aunque son veloces y eficientes, también son muy especializadas y suelen servir para una única tarea. Por ello, los procesos metabólicos son como una cadena, donde cada enzima realiza un paso específico. Puedes imaginarlo como una línea de producción: uno mezcla ingredientes, el siguiente hornea, el siguiente decora y, al final de la línea, queda un pastel. Esta es la forma en la que los procesos metabólicos se producen, todo paso a paso y cada uno llevado a cabo por una enzima.
La alcaptonuria
Esta rara enfermedad genética se debe a que una enzima no se produce correctamente, impidiendo que cumpla sus funciones. La proteína afectada se llama HGD (homogentisato 1,2 dioxigenasa), y su tarea es transformar el ácido homogentísico en otra molécula, que, eventualmente, se transformará en fumarato y acetoacetato. Como mencionamos antes, estas moléculas sirven para producir energía y urea.
La enzima HGD no se produce debido a una mutación en el gen del mismo nombre. Esta mutación es extremadamente rara, afectando a aproximadamente 1 de cada millón de personas. A nivel global, solamente se conocen alrededor de 900 casos. Sin embargo, es probable que muchos no se hayan diagnosticado. Cuando el gen HGD muta, el ácido homogentísico empieza a acumularse en el cuerpo. Al no poderse transformar en otra molécula ni eliminarse con facilidad, esta acumulación termina dañando diferentes partes del organismo.
Síntomas de la alcaptonuria
La alcaptonuria no suele presentar síntomas evidentes al nacimiento. Sin embargo, con el tiempo, aparecen síntomas, causados por la acumulación del ácido homogentísico en el cuerpo. Dado que este ácido es un pigmento natural, los síntomas más notorios suelen ser cambios en la coloración:
Orina negra debido a la acumulación del ácido homogentísico en los riñones.
Orejas grises debido a la acumulación del pigmento en el cartílago de la oreja.
Manchas negras en la esclera, la parte blanca del ojo.
Ocronosis (manchas negras en la piel) debido a la acumulación del pigmento en la dermis.
Aunque estos síntomas pueden ser muy impactantes, el mayor riesgo se encuentra en el sistema circulatorio. La acumulación del ácido homogentísico daña las válvulas cardíacas, lo que puede provocar estenosis o regurgitación. Esto reduce la eficiencia de los latidos del corazón y la distribución de sangre. Además, afecta la estructura de los vasos sanguíneos. Estas alteraciones aumentan el riesgo de infartos cardíacos y cerebrales.
La alcaptonuria también puede causar mucho dolor. El ácido homogentísico tiende a acumularse en los tendones y ligamentos, generando anquilosis y artritis. Estas dos condiciones causan dolor y disminuyen la movilidad. Además, este ácido puede depositarse en ciertas glándulas, como la próstata y la vesícula, formando pierdas que pueden causar prostatitis, vesiculitis y uretritis.
El diagnóstico para la alcaptonuria
Para el diagnóstico de la alcaptonuria, se pueden utilizar dos métodos diagnósticos, complementados con otros análisis de laboratorio. El método más usado y sencillo es un análisis de orina. En esta prueba, se mide la cantidad de ácido homogentísico presente en el pipí. Aunque la orina negra es una buena indicación, otras enfermedades también pueden causar coloraciones similares. Por ello, es mejor analizar si el ácido está presente en cantidades elevadas en la orina.
El método más preciso para diagnosticar la alcaptonuria es una prueba genética. A través de la secuenciación del exoma, es posible identificar el gen afectado y analizar su tipo de mutación. En Nanolab, mediante la línea Insight, se realiza este tipo de análisis genético. Además, es importante acudir a consulta genética, disponible en Nanolab de la mano de genetistas expertos. Un genetista no solo puede indicar tratamientos farmacológicos para reducir el ácido homogentísico, como la triona o la nitisinona, sino también recomendar dietas que disminuyan la producción de este ácido en el cuerpo. Asimismo, podrá monitorear el estado del corazón y las articulaciones del paciente para ofrecer una atención integral.
Referencias
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